Ekstruzja na gorąco oraz spektroskopia NIR i spektroskopia Ramana.

Szacuje się, że około 40% leków obecnie dostępnych na rynku i do 70–90% leków w fazie odkryć farmaceutycznych jest słabo rozpuszczalnych w wodzie. Większość tych słabo rozpuszczalnych w wodzie leków w fazie odkryć to słabe kwasy lub słabe zasady. Dlatego poprawa rozpuszczalności i rozpuszczalności jest niezbędna do zwiększenia skuteczności i dostarczania leku.

Procesy bezrozpuszczalnikowe są często osiągane poprzez procesy termiczne; przykładem procesu termicznego bezrozpuszczalnikowego jest wytłaczanie na gorąco (HME). HME jest powszechną technologią w przemyśle tworzyw sztucznych, która została opracowana ponad sto lat temu i dopiero niedawno dostosowana do użytku przez przemysł farmaceutyczny.

Spektroskopia NIR i spektroskopia Ramana jako narzędzia badawcze w procesie ekstruzji na gorąco.

Wzrost zainteresowania HME można przypisać jej wszechstronności i solidności technologii, w której można ją łatwo skalować zgodnie ze szczególnymi wymaganiami zastosowania i można ją łączyć z innymi nowymi systemami w celu rozszerzonego zastosowania farmaceutycznego. Jednak technologia ta została zmodyfikowana w stosunku do technologii stosowanych w przemyśle tworzyw sztucznych, aby spełnić wymogi regulacyjne i dobre praktyki produkcyjne dla zastosowań farmaceutycznych.

Ekstruzja na gorąco (HME) zyskuje coraz większe zainteresowanie w przemyśle farmaceutycznym ze względu na wysoką wydajność produkcji i korzyści ekonomiczne. HME została wykorzystana do opracowania wszechstronnych form dawkowania, szczególnie w przypadku słabo rozpuszczalnych aktywnych składników farmaceutycznych (API). W procesie HME API są łączone z polimerami termoplastycznymi i wytłaczane w celu utworzenia stałej dyspersji. Matryca polimerowa działa jako stały rozpuszczalnik dla cząsteczek leku. Amorficzne dyspersje API w matrycy polimerowej na poziomie molekularnym są wysoce pożądane, ponieważ lek znajduje się w rozpuszczonym stanie cząsteczkowym bez energii sieciowej do pokonania przed rozpuszczeniem. Ponadto amorficzne dyspersje API mogą stanowić fizyczną barierę dla rekrystalizacji lub agregacji cząstek leku i zmniejszać ryzyko zmian fizycznych po produkcji.

Aby zapewnić spójność i jakość produktu, konieczne jest dokładne zrozumienie krytycznych parametrów procesu, takich jak konstrukcja ślimaka, prędkość obrotowa i temperatura strefy, w czasie rzeczywistym, a także ich wpływu na jakość produktów końcowych.

Nowoczesne wytłaczarki laboratoryjne SiTech3D spełniają dobrze oczekiwania naukowców, ponieważ zapewniają:

• Wysoki zakres oferowanych prędkości obrotowych ślimaków od 1- 1200 obr/min w zależności od wersji.
• Duży zakres możliwości konfiguracji ślimaków wytłaczarek dzięki szerokiej ofercie segmentów. Możliwe jest zastosowanie segmentów umieszczających oraz ugniatających wykonanych na podstawie indywidualnego projektu klienta.
• Wyjątkowo wysoki moment obrotowy ślimaków oraz precyzyjny pomiar jego wartości.
• Precyzyjny pomiar siły osiowej działającej na ślimaki.
• Precyzyjną regulację i pomiar temperatury cylindra niezależnie dla dolnej i górnej części cylindra.
• Porty pomiarowe w górnej części cylindra rozmieszczone w odległości co 4D (Wytłaczarka wyposażona w cylinder L/D =40 może posiadać 9 portów, w których można umieścić dowolne czujniki oraz wykorzystać te porty do wprowadzania do cylindra składników procesu w postaci stałej, płynnej lub gazowej).
• Dodatkowe wejścia i wyjścia analogowe oraz cyfrowe do podłączenia czujników konfigurowane zgodnie z oczekiwaniem klienta.
• Porty boczne które mogą być wykorzystane do instalacji podajników bocznych oraz wykorzystane jako porty do instalacji czujników lub reometrów kapilarnych.
• Wyposażenie dodatkowe w postaci dozowników grawimetrycznych, dodatkowych czujników, chłodzonych adapterów do instalacji czujników NIR i Ramana, itp.
• Systemu zbierania danych, zapisu do bazy danych oraz wizualizacji z czujników pomiarowych wytłaczarki oraz innych zainstalowanych pochodzących od innych producentów. Dane mogą być pobierane za pomocą systemu OPC UA oraz w razie konieczności ze starszych systemów opartych o sieci Fieldbus.

Rysunek 1 Widok modułowego cylindra wytłaczarki laboratoryjnej przystosowanego do instalacji dodatkowych czujników ciśnienia, temperatury oraz głowic spektroskopów NIR i Ramana.

Rysunek 2 Widok modułowych ślimaków wytłaczarek laboratoryjnych przystosowanych do łatwej zmiany konfiguracji.

Połączenie w jednej bazie precyzyjnych danych pomiarowych płynących z systemów wytłaczarki z danymi płynącymi z dodatkowych systemów takich jak spektroskopia bliskiej podczerwieni (NIR) lub(i) spektroskopia Ramana, reometria w połączeniu z technikami analizy wielowymiarowej rozszerza możliwości wytłaczarki jako narzędzia analitycznego w celu dostarczania informacji chemicznych na poziomie molekularnym poprzez bezpośrednie pomiary przetwarzanego materiału. Synchronizacja wszystkich danych w czasie umożliwia optymalizację procesu HME poprzez charakteryzowanie stanu fizycznego ekstrudatów (amorficznych, krystalicznych lub częściowo amorficznych), co dostarcza krytycznych informacji na temat stabilności, skłonności do krystalizacji, rozpuszczania leku i biodostępności leku, a także wydajności procesu.

Spektroskopia Ramana i NIR

Obie technologie łączy to, że są technikami fotonicznymi wykorzystującymi właściwości fotonów światła i ich oddziaływania z materią do badań diagnostycznych i nieniszczących, pozwalającymi w ciągu kilku sekund uzyskać informacje chemiczne i strukturalne z niemal każdego materiału. Stąd ich zastosowanie w laboratoriach jest rozpowszechnione w różnych gałęziach przemysłu i są technikami analitycznymi znanymi specjalistom kontroli jakości.

Spektroskopia Ramana jako narzędzie analityczne w procesie wytłaczania.

Spektroskopia Ramana to technika oparta na nieelastycznym rozpraszaniu światła. Rozpraszanie nieelastyczne lub ramanowskie jest zjawiskiem optycznym, w którym interakcja przychodzącego światła wzbudzającego z próbką generuje światło rozproszone. Energia rozproszonego światła jest redukowana przez tryby drgań wiązań chemicznych obecnych w próbce. Zmiany te dostarczają informacji o tożsamości molekularnej i strukturze analizowanych próbek lub materiału. Ze względu na to, że częstotliwość linii widma ramanowskiego jest bliska częstotliwości promieniowania wzbudzającego, promieniowanie wzbudzające musi być monochromatyczne, aby można było zaobserwować nawet nieznaczne przesunięcia w widmie. Do wzbudzania stosuje się bardzo silne źródła promieniowania. Obecnie stosuje się lasery, ponieważ w interakcje z cząsteczką wchodzi tylko jeden foton na około 10 milionów. Intensywność rozproszenia jest proporcjonalna do czwartej potęgi częstotliwości promieniowania. Ze względu na niewielką intensywność promieniowania rozproszonego, do detekcji potrzebne są bardzo czułe układy. W spektroskopii Ramana powstaje widmo rozproszeniowe, dlatego też obserwacje prowadzi się pod kątem, 0, 90, 180°.

Spektroskopia Ramana, jako solidna, szybka i nieniszcząca technika analityczna, jest niezawodnym narzędziem do monitorowania w linii. Podczas wytłaczania na gorąco, spektroskopia Ramana w linii może monitorować charakterystyki stopu, takie jak zawartość składników, oddziaływania molekularne i stan fazowy.

Spektroskopia Ramana jest używana w dziedzinie wytłaczania materiałów farmaceutycznych. Spektroskopia Ramana w linii nie była szeroko stosowana w dziedzinie polimerów. Spektroskopia Ramana, poprzez pomiar intensywności rozpraszania i długości fali, dostarcza licznych informacji o drganiach molekularnych. Intensywność rozpraszania Ramana jest proporcjonalna do liczby cząsteczek wzbudzonych przez monochromatyczne światło, co stanowi podstawę ilościowej analizy. Dlatego spektroskopia Ramana w linii może być też wykorzystana do monitorowania degradacji polimeru podczas wytłaczania. Aby zapewnić możliwość zbierania widm Ramana w środowisku o wysokiej temperaturze i ciśnieniu, zaprojektowaliśmy adapter odporny na temperaturę i ciśnienie, aby chronić sondę Ramana.

Rysunek 3. Sonda Ramana.

Spektroskopia NIR jako narzędzie analityczne.

Polimery a w szczególności tworzywa i kompozyty staną się decydującymi i ważnymi materiałami dla sektorów przemysłu, takich jak np. motoryzacja i lotnictwo oraz produkty konsumenckie. Wymagania dotyczące warunków procesu i produktu są wyzwaniem i konieczne jest zastosowanie nowych, solidnych i niezawodnych systemów pomiarowych. Wymagania dotyczące jakości produktów z tworzyw i kompozytów wymagają skutecznej kontroli składów i formulacji oraz prowadzenia procesów w optymalnych warunkach. Metoda sterowania in-/on-line może monitorować ważne parametry bezpośrednio na np. wytłaczarce w czasie rzeczywistym. Spektroskopia w zakresie długości fal od ultrafioletu, światła widzialnego, a zwłaszcza bliskiej i średniej podczerwieni (NIR i MIR) jest w stanie dostarczyć informacji molekularnych in-line na temat zaangażowanych składników. Zastosowanie spektroskopii MIR jest ograniczone ze względu na brak dostępnych światłowodów dla zakresu MIR i jest generalnie bardziej czułe w obsłudze. Do badań polimerów spektroskopia NIR jest stosowana i dostępne są systemy komercyjne. W przypadku przetwarzania polimerów NIR skutecznie wspomaga kontrolę in/on-line, jeśli stosuje się starannie skalibrowane i statystyczne metody oceny danych. Techniki pomiarowe NIR są stosowane w procesach wytłaczania w celu pomiaru składu wsadu wejściowego, składu związku, warunków dyspersji lub stabilności procesu. Wcześnie wykrywają np. odchylenia od docelowych właściwości, umożliwiając natychmiastowe korekty poprzez dostosowanie parametrów procesu w czasie rzeczywistym. NIR jest również w stanie monitorować zawartość dodatków lub wilgoci w stopie.

Dlatego spektroskopia NIR jest coraz częściej stosowana do monitorowania on/in-line, głównie w skali laboratoryjnej, rozwoju procesów, ale także do produkcji materiałów o wysokiej wartości. Spektroskopia NIR jest narzędziem analitycznym używanym w wielu procesach badań i produkcji w przemyśle chemicznym. Jej zastosowanie w aplikacjach przetwarzania polimerów pozwala na określenie jakości produktu. NIR jest stosowana w przemyśle farmaceutycznym i jest wykorzystywana w wielu obszarach, w tym do identyfikacji surowców, kontroli przetwarzania i analizie produktu końcowego. Jest uważana za analizator procesów, ze względu na jej zdolność do dostarczania wielowymiarowych informacji jakościowych, ilościowych, fizycznych i chemicznych na temat materiału. Ponadto spektroskopia NIR może penetrować głębiej materiały stałe w porównaniu ze średnią IR i dlatego jest powszechnie stosowana do określania czystości materiałów farmaceutycznych.

Spektroskopia bliskiej podczerwieni (NIR) to technika oparta na oddziaływaniu promieniowania elektromagnetycznego z materią, w zakresie długości fal 780-2500 nm. i jest zdominowana przez pasma alikwotowe i kombinowane. Pasma absorpcyjne powstają głównie z grup funkcyjnych zawierających wodór, takich jak CH, NH i OH. Długość ścieżki optycznej dla polimerów wynosi zwykle kilka milimetrów, dzięki czemu pomiary można wykonywać w konfiguracji transmisyjnej. W widmach transmisyjnych albo pasma absorpcyjne zgodnie z grupami funkcyjnymi mogą być oceniane np. w celu określenia stężenia, albo światło rozproszone może być wykorzystane do pomiarów wielkości cząstek. Dodatkowo zastosowanie światłowodów pozwala na zachowanie dużych odległości między spektrometrem a sondą, co jest cenną zaletą. Ze względu na szerokie pasma absorpcyjne w zakresie widma bliskiej podczerwieni, analiza widm, tj. kwantyfikacja danych za pomocą regresji, musi być wykonywana zazwyczaj przy użyciu metod regresji wielowymiarowej.

Rysunek 4. Sonda NIR Transmisyjna.

Rysunek 5. Sonda NIR Refleksyjna.

Technika spektroskopii bliskiej podczerwieni z transrefleksyjna do monitorowania wytłaczania na gorąco.

Spektroskopia bliskiej podczerwieni (NIR) transrefleksyjna może być wykorzystane do jednoczesnego pomiaru zawartości leku i plastyfikatora w stopionych polimerach o różnej nieprzezroczystości podczas wytłaczania na gorąco. Sonda NIR może być zamontowana w specjalnym adapterze wytłaczarki bezpośrednio naprzeciwko silnie odblaskowej powierzchni. Nieprzezroczystość stopionego ekstrudatu może zmieniać się od przezroczystej przy niskim obciążeniu do nieprzezroczystej przy wysokim obciążeniu. Potwierdzono, że cząsteczkowy amorficzny API i puste przestrzenie utworzone wokół tych cząstek powodują nieprzezroczystość. Po skalibrowaniu technika może być wykorzystana do jednoczesnego śledzenia zawartości leku i plastyfikatora. Możliwe jest użycie pojedynczej techniki spektroskopii NIR do monitorowania nieprzezroczystych i przezroczystych stopów podczas HME oraz jednoczesne monitorowanie dwóch odrębnych składników w formulacji. Ograniczeniem spektroskopii NIR w zastosowaniach HME jest to, że stopione układy API i polimerów mogą wykazywać różne poziomy refleksyjności. Ekstrudaty mogą być przejrzyste i nieprzezroczyste w zależności od stężenia API i ustawionej temperatury. W takich przypadkach stosuje się konstrukcję sondy, odbiciową lub transmisyjną, sondy nie mogą być używane do zbierania widm dla wszystkich typów topnienia. Sondy odbiciowe mogą zbierać widma wyłącznie z mętnych lub nieprzezroczystych stopów. Sondy transmisyjne nadają się do czystych przejrzystych stopów. Jednak istnieje możliwość rozszerzenia zakresu działania sondy transmisyjnej poprzez zastosowanie odbłyśnika o wysokiej sprawności umieszczonego na przeciwko sondy w kanale o wysokości 1 mm. Wysoka sprawność odbłyśnika oraz niewielka odległość rozszerzają zakres działania sondy NIR.

Rysunek 6. Transrefleksyjna sonda NIR do monitorowania wytłaczania farmaceutycznego na gorąco (HME).

Aktywne wodne chłodzenie sond pomiarowych w wytłaczarkach.

W przypadku, kiedy maksymalna temperatura pracy sondy pomiarowej jest niższa od temperatury cylindra wytłaczarki wymaganej dla danego procesu można zastosować chłodzony woda adapter. Adapter chłodzony jest wodą lub innym czynnikiem chłodzącym dzięki czemu sonda może pracować w optymalnej temperaturze.

Rysunek 7. Chłodzony adapter dla sond pomiarowych.